系統自由能變化與微脂體膜融合關聯性之探討與類磷脂質界面活性劑之合成與開發(1/2)

本項兩年期計畫主要的目的為探討微脂體之磷脂質組成成分、總自由能及膜融合效率三者之間的關聯性。微脂體為一人造的脂質自組裝結構，除已廣泛作為藥物載體外，因其結構特質與細胞相似，亦常作為研究細胞膜或其他生物膜的模型系統。無論是作為藥物載體或是細胞的模型系統，微脂體相互間或微脂體與其他型態之脂質雙層膜(如：Supported Bilayer)間的膜融合現象一直是許多研究探討的重點。膜融合為兩獨立之脂質膜或生物膜融合為一，使其所圍繞的腔室、內容物得以互相連通的過程。許多重要的生物現象，如：細胞用以運送蛋白質至不同細胞胞器或分泌至細胞外的囊泡傳輸(Vesicular Transport)機制、神經原傳遞神經訊息時對神經傳導物質(Neurotransmitter)的釋放以及病毒的侵入等皆與膜融合密切相關。膜融合亦有其生醫應用上的重要性：除抑制病毒外膜與細胞膜膜融合的物質可發展成病毒疫苗外，將微脂體所包覆、作用目標為細胞內生物分子的藥物(如基因治療藥物等)投遞至細胞內亦須經過膜融合的過程。在膜融合的過程中，膜會進行多次薄層↔非薄層與非薄層↔非薄層自組裝結構的變化，因此而必須跨越多個能量障礙，而這些能量障礙的大小與磷脂質的種類高度相關。換言之，微脂體的磷脂質種類將直接決定微脂體於膜融合時所遭遇之能量障礙的高低，以及膜融合的效率。然而，近期之研究多以探討膜融合過程中的過度結構—Salk 結構於形成時所需跨越的能量障礙為主，少有探討整體膜融合效率、總自由能及磷脂質成分間的關聯性。因此，本研究便以建立微脂體之組成成分、總自由能及整體膜融合效率三者之間的關聯性為主，以由熱力學的角度歸納出磷脂質成分對膜融合效率之影響的共通原則。此成果除將有助於膜融合機制的探討外，更可作為設計藥物載體時的依據。本項研究計畫的另一項重點，則是根基於前部分所獲得之知識來發展、合成性質類似於磷脂質之介面活性劑。雖然磷脂質作為藥物載體或其他生醫應用之材料有其顯著之優勢，但磷脂質合成上(或由生物細胞萃取純化上)的困難，使得磷脂質為相當昂貴之材料，不利於相關產品的普及。因此，我們將由前述之膜融合效率量測，歸納出磷脂質之分子特質如何影響其所形成之微脂體的膜融合效率，再根據此原則設計擁有相對應分子特質之介面活性劑，同時亦考量合成路徑上的難易度，以符合工業大量生產之需求。