抗胰島素激素對人類攝護腺癌細胞生長的調節訊息路徑之研究

攝護腺癌(prostate cancer；簡稱為PCa)是老男人最常見的生殖系統疾病。最近的研究顯示高危險性的發育型PCa 與肥胖和脂肪型激素息息相關。我們的初步數據顯示:脂肪型抗胰島素激素(resistin; 首度發現在脂肪細胞，是一種富含半胱氨酸的胜肽激素，並連繫肥胖症與第二型糖尿病之間的密切關係)藉由PI3K/AKT 及ERK 蛋白激酶會刺激雄性素非依賴型PC-3PCa 細胞的生長，但不會影響雄性素依賴型LNCaP PCa 細胞的生長；resistin 也會增加PC-3癌細胞內第一、第二、第三、第四、第五、第六型細胞介素訊息抑制子(Suppressor of cytokinesignaling, 簡稱為SOCS)的基因表現，但不影響SOCS-7 基因的表現以及第一型細胞介素誘導性SH2 富含蛋白基因的表現，而且對SOCS-1~-6 的刺激作用會被PI3K/AKT 抑制物所阻擋，該激素對PCa 細胞生長的刺激作用會因為SOCS-5 基因減量而顯著性減弱。有趣的是，LNCaP癌細胞會低表現resistin 基因以及不表現SOCS-1 與-3 基因，藉由商業化人體攝護腺癌組織cDNA array 並分析得知:攝護腺癌組織比正常攝護腺組織具有較多的抗胰島素激素、SOCS-3、SOCS-4 與SOCS-5 基因表現，而且該激素基因表現與SOCS-4 與SOCS-5 基因表現呈現顯著性正相關。雖然有這些發現，抗胰島素激素接受器(所謂第四型toll-like receptor;簡稱為TLR-4) 是否會調節該激素對PCa 的影響，目前仍是未知，SOCS 家族成員以及其上游JAK/STAT分子是否也會傳導該激素訊息而影響PCa 細胞的生長，也是未知的情況。因此我們的主假設是resistin 會藉由特定型MAPK、JAK、STAT、SOCS 及TLR 成員對PCa 細胞生長進行調節作用。【為了檢驗上面的假設以及全盤性瞭解抗胰島激素對人類攝護腺癌的影響，本三年專題計畫初期研究目標先規劃探討抗胰島激素對雄性素非依賴型攝護腺癌細胞生長的調節之訊息傳遞路徑，子目的一和二將探討MAPK 訊息傳遞路徑與JAK/STAT 訊息傳遞路徑分別對抗胰島激素所調節的雄性素非依賴型攝護腺癌細胞生長的影響，子目的三將探討PI3K/AKT 的上下游訊息分子對抗胰島激素所調節的雄性素非依賴型攝護腺癌細胞生長的影響，子目的四和五將探討SOCS 訊息傳遞路徑與TLR 訊息傳遞路徑分別對抗胰島激素所調節的雄性素非依賴型攝護腺癌細胞生長的影響，子目的六是藉由商業化人體攝護腺癌組織探討在攝護腺癌組織中抗胰島素激素與TLR-4 以及各SOCS 家族成員的相關性，子目的七是探討抗胰島激素對攝護腺癌細胞異體轉植裸鼠上的人類攝護腺癌生長之影響。】預期的影響性:第一、闡明抗胰島素激素對人類攝護腺癌細胞生長的影響之訊息傳遞機制(例如TLR-4/JAK/STAT/SOCS 訊息分子)；第二、透過本基礎研究，瞭解抗胰島素激素在離體與活體的作用情況下如何調節人類攝護腺癌細胞的生長，由於攝護腺癌是老男人最常見的生殖系統疾病，也與肥胖關係密切，本專題新研發成果可做為與肥胖相關的攝護腺癌疾病之重要參考依據；第三、瞭解抗胰島素激素對雄性素依賴型與非依賴型人類攝護腺癌細胞生長作用的差異性訊息元素，所以本研究在學術發展上提供專業知識與智慧財產專利價值，並做為與抗胰島素激素及其訊息元素相關之藥物在未來臨床應用於攝護腺癌荷爾蒙療法之重要參考；第四、對於抗胰島素激素在生殖系統疾病上所扮演的角色會有更深層的新認知。