包覆ICG與阿黴素之標靶全氟碳奈米乳劑研製於強化乳癌螢光擴散光學影像暨光/化學治療之研究(II)(III)

研究計畫目的：本計畫目地為針對乳癌研製開發結合近紅外螢光劑(Indocyanine green；ICG)與抗癌藥物阿黴素(Doxorubicin；DOX)之標靶全氟碳奈米乳劑(Targeted ICG-DOX-Incorporated PerfluorinatedNano-Emulsions; TIDPNEs)，並探索其在1)光動力，2)光熱力，3)化學治療上的效能以及它在4)近紅外螢光擴散光學診斷(Fluorescence Diffuse Optical Tomography；FDOT)上的應用性。研究計畫背景/緣起：以多功能載體(診斷暨治療)用於癌症治療的方式為近幾年藥物輸送研究領域中最具發展潛力的課題之ㄧ。在乳癌化學治療方面，DOX為ㄧ最常專門治療乳癌的化合物之一並且已通過美國FDA認證。然而，其高劑量下嚴重的副作用常為病人帶來困擾。而在乳房腫瘤的臨床檢測中，FDOT由於能提供多項優勢，例如非侵入性、高敏感性、操作容易……等，目前已廣泛地在學術及臨床測試上進行研究與發展。而ICG是目前少數已獲臨床認證可用於人體的近紅外螢光染劑。ICG除了沒有細胞毒性的顧慮外，更由於它在近紅外光照射下會產生單線態氧以及熱能，因此在近年來ICG更進一步地使用在光動力以及光熱力的癌症治療上。然而，由於ICG本身的數項缺點：1)高濃度下會產生嚴重的分子聚集效應、2)高度降解於水溶液中、3)在血液中的半生期極短，僅約2-4分鐘、以及4)在光照下於水溶液中的降解速率會再被提升等，使得該物質在實際應用上受到了限制。綜合以上，研製開發一高穩定性以及高效率的標靶ICG-DOX製劑預期對於乳癌的診斷及治療具有高度的臨床價值。研究方法與特點：為提升製劑本身用於診斷與光/化學治療的效能，本研究將結合全氟碳化物，ICG，以及DOX分子製作出多功能的標靶奈米微胞載體。以此方式建構之複合材料預期有以下特點：[1] TIDPNEs的標靶專一性可將大部分的ICG與DOX分子集中在目的癌細胞上而提高FDOT偵測以及光/化學治療的成效。[2] TIDPNEs可同時提供乳癌診斷及治療功能。而治療方面可又同時提供物理及化學二種消滅癌細胞的方式，因此徹底治療的成效預期能獲得顯著的提升。[3] 全氟碳化物具備高度攜帶氧氣的能力，因此可大量提供光動力所需之氧氣分子而提高TIDPNEs光動力治療的成效。[4] ICG及DOX分子可同時獲得載體保護，如此可改善ICG易於體內降解之缺點。同時乳劑的標靶/專一性可提升二者被傳遞至目的癌細胞的含量與速率。另外在光治療的配合下藥物(DOX)的有效劑量可望降低，如此得以減輕病人化療的痛苦。預期完成研究工作項目：未來二年規劃進行之研究工作項目如下: 第一階段：完成TIDPNEs的製備條件最佳化以及產品特性檢測(第1年)[1] 針對 ICG 與DOX 分別進行包覆率，單位包藥率，ICG 降解率及DOX 釋藥率分析(靜態環境)[2] TIDPNEs 對正常動物細胞毒性測試[3] TIDPNEs 氧氣攜帶的能力測試[4] TIDPNEs 與標靶乳癌細胞結合的專一性研究 第二階段：TIDPNEs 於NIR 螢光表現/FDOT 光學演算/光動/光熱/化學治療之應用性評估(第1 年)[1] TIDPNEs 於假體FDOT 光學係數反算分析[2] TIDPNEs/ICG 濃度 vs. (假體與細胞)近紅外螢光表現分析[3] TIDPNEs/ICG 濃度 vs. 單線態氧的生成效應[4] TIDPNEs/ICG 濃度 vs. 溫度變化效果[5] TIDPNEs 中ICG 與DOX 之藥物控釋率分析(雷射照射環境)[6] 根據前二階段實驗成果進行 TIDPNEs 材料修正與應用條件最佳化 第三階段：細胞與活體試驗(第1 - 2 年)[1] 以人類乳腺癌細胞株完成 TIDPNEs 體外試驗[2] 小老鼠試驗並作材料修正與再現性測試