評估長效型血清白蛋白修飾新型介白素15增強免疫檢查點抑制劑與放射治療 於膠質母細胞瘤療效和機制

背景與目的:膠質母細胞瘤(GBM)是最具侵襲性的原發性腦腫瘤且預後極差。由於其高度異質性和免疫抑制特性，導致化學療法帝盟多(Temozolomide)和放射療法(Radiotherapy, RT)等標準治療的療效十分侷限。雖最近研究表明免疫檢查點抑製劑 (ICIs) 在實體瘤中的效果顯著，但在GBM臨床試驗中療效有限且沒有明顯的生存延長效益。因此仍需進一步的研究來靶向致癌基因且増敏ICIs的治療效益。研究指出FGF/FGFR訊息傳遞路徑大量活化於GBM中會將低其生存率。雖近期臨床試驗結果顯示介白素2 (IL-2) 合併程序性死亡配體 1抑制劑 (PD-L1)對於GBM患者具潛在效益。然而高劑量的 IL-2 可能促進抗原激活的效應細胞的終末分化並誘導細胞走向凋亡，反而削弱效應細胞的能力。因此開發其他具有免疫激活特性的細胞介白素但不伴隨上述缺點是必要的介白素15 (IL-15)是另一種有潛力的免疫調節生物藥物，它在自然殺手 T 細胞和 B 細胞的激活和存活中扮演核心腳色，但其半衰期較短且對血腦屏障 (BBB) 的穿透效益尚未被釐清。因此團隊開發了一種新的 IL-15 偶聯物 (hIL-15-ABD)，它融合了白蛋白結合域蛋白以增加其半衰期，使其具優異的藥代動力學特徵與原始形式的 hIL-15相比更具BBB 穿透潛力。目標：探討 hIL-15-ABD合併 RT 或 ICIs 在 GBM 中的治療效果、機制和免疫調節。研究設計:①將探討與 hIL-15 或 ALT-803（臨床試驗中的 IL-15 超激動劑）的FGF/FGFR訊息抑制機制、免疫調節和治療效果，驗證hIL-15-ABD 是否具有更好的抗 GBM 作用。我們將通過評估殺手型T細胞、自然殺手細胞、髓源性抑制細胞、M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細胞的變化來研究 hIL-15-ABD 對腫瘤微環境的調節。②評估 hIL-15-ABD 是否可能增強 GBM 對 RT 或 ICIs 治療敏感性。我們將在原位膠質母細胞瘤小鼠模型中分別評估 hIL-15-ABD 合併 RT、PD-1 或 PD-L1 抑製劑的療效和機制。我們也會進一步驗證 RT合併 hIL-15-ABD 的遠隔效應發生與否及其機制。此外將使用③人源化PD-1+/+小鼠模型進一步驗證臨床批准的PD-1抑製劑合併hIL-15-ABD的治療效果。