研製開發促血管舒張之標靶奈米藥物載體於調控肝硬化中門脈壓力之研究---材料合成及模型驗證

[1]研究計畫目的:本計畫旨在研製開發2種製劑:1)具備標靶「脫唾液酸糖蛋白受體」(Asialoglycoprotein receptor;ASGPR)並負載血管擴張劑利奧西呱(Riociguat)之聚乳酸聚甘醇酸高分子奈米複合製劑;2)具備標靶「α平滑肌肌動蛋白」(alpha-smooth muscleactin;α-SMA)受體並負載血管擴張劑Riociguat之聚乳酸聚甘醇酸高分子奈米粒子,並分別探索其在減緩硬化肝中之門脈高壓(portal hypertension)之能力與臨床應用性。[2]研究計畫背景/緣起:肝硬化是因為肝臟有瀰漫性發炎和纖維化並形成結節,進而影響正常的肝功能,並造成門脈血流阻塞及門脈壓上升之現象。而門靜脈高壓是肝硬化的一種危險並發症,由肝血管阻力增加和高動力循環引起。其中血管收縮異常的發展在此過程中扮演著重要作用。在肝臟內,血管功能障礙導致血管收縮異常,阻礙血液從門靜脈系統流出。反之,則出現全身和內臟血管舒張,增加門脈系統的流入,加劇門脈高壓。因此,全身性血管擴張劑不能有效緩解肝硬化中的門靜脈高壓症。Riociguat是一種可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑,臨床上已通過其血管舒張作用成功治療肺動脈高壓症。鑑於此,在本研究中,我們將針對肝硬化症研製二種新型的奈米標靶促血管擴張製劑,並同時透過體外微流道藥物檢測平台以及動物模型實際驗證其功效。我們預期該二種產品均能提供低副作用,快速及穩定的降低硬化肝中門脈高壓之功效。[3]研究方法與特點:所開發的奈米標靶製劑預期有以下特點:1)粒子透過注射進入生理環境,操作方便;2)所包埋的藥物分子受到載體的保護,因此他們在體內的穩定性和生物利用度可望顯著提高;3)粒子的靶向性可提高藥物傳遞的效率,從而降低藥物副作用;4)製劑鎖定誘發肝門靜脈之擴張,從而避免全身性血管擴張劑的不利效果。[4]預期完成研究工作項目:未來一年之研究工作項目如下:階段 1:完成二種奈米藥物粒子的製備與最佳化;階段 2:完成二種奈米藥物粒子的性質探討;階段 3:完成產品體外功能性測試。