研製包覆靛氰綠與絲裂黴素C之標靶全氟碳奈米乳劑應用於膀胱癌光-化學治療之研究

研究計畫目的：本計畫目地為針對膀胱癌研製開發結合近紅外螢光光敏劑(Indocyanine green；ICG)與抗癌藥物絲裂黴素C (Mitomycin C ； MMC) 之標靶全氟碳奈米雙層乳劑(TargetedICG-MMC-Encapsulated Perfluorocarbon Nano-Double Emulsions; TIMPNDEs)，並探索其在1)光動力，2)光熱力以及3)化學治療上的效能與應用性。研究計畫背景/緣起：以複合式治療功能載體用於癌症治療的方式為近幾年藥物輸送研究領域中最具發展潛力的課題之ㄧ。在膀胱癌化學治療方面，MMC為ㄧ專門治療膀胱癌的化療藥物之一，並且該化合物已通過美國FDA認證。然而，其高劑量下嚴重的副作用常為病人帶來困擾。而在腫瘤的臨床輔助治療的方法中，光治療(Phototherapy)由於能提供多項優勢，例如優良的胞殺效果、高通用性(不受限於腫瘤型式)、操作容易……等，目前已廣泛地在學術及臨床測試上進行研究與發展。而ICG是目前少數已獲得臨床認證可用於人體的近紅外螢光光敏劑。ICG除了沒有細胞毒性的顧慮外，更由於它在近紅外光照射下會產生單線態氧以及熱能，因此近年來ICG已被廣泛地使用在光動力以及光熱力的癌症治療上。然而，由於ICG本身的數項缺點：1)高濃度下會產生嚴重的分子聚集效應而降低其光敏特性；2)高度降解於水溶液中；3)在血液中的半生期極短，僅約2-4分鐘；以及4)在光照下於水溶液中的降解速率會再被提升等等，使得該物質在實際應用上受到了極大限制。綜合以上，研製開發一高穩定性以及高效能的標靶ICG-MMC製劑預期對於膀胱癌的治療具有高度的臨床價值。研究方法與特點：為提升製劑本身用於癌細胞光-化學治療的效能，本研究將結合全氟碳化物，ICG，以及MMC分子製作出多功能且具標靶性的奈米微胞載體。以此方式建構之複合材料預期有以下特點：[1] TIMPNDEs的標靶專一性可將大部分的ICG與MMC分子集中在目的癌細胞上而提高治療的成效。[2] TIMPNDEs可同時提供物理(光治療)及化學(藥物治療)二種消滅癌細胞的方式，因此徹底治療的成效預期能獲得顯著的提升。[3] 全氟碳化物具備高度攜帶氧氣的能力，因此可大量提供光動力所需之氧氣分子而提高TIMPNDEs光動力治療的成效。[4] ICG及MMC分子可同時獲得載體保護，如此可改善ICG易於體內降解之缺點。同時乳劑的標靶/專一性可提升二者被傳遞至目的癌細胞的含量與速率。另外在光治療的配合下藥物(MMC)的有效劑量可望降低，如此得以減輕病人化療的痛苦。預期完成研究工作項目：未來二年規劃進行之研究工作項目如下: 第一階段：完成TIMPNDEs的製備條件最佳化以及產品特性檢測(第1年)[1] TIMPNDEs 載體本身基本物理化學特性分析[2] 針對 ICG 與MMC 分別進行包覆率，單位包藥率，ICG 降解率及MMC 釋藥率分析(靜態環境)[3] TIMPNDEs 對正常動物細胞毒性測試[4] TIMPNDEs 氧氣攜帶的能力測試[5] TIMPNDEs 與標靶膀胱癌細胞結合的專一性測試 第二階段：TIMPNDEs 於近紅外光照射下所提供光動，光熱以及化學治療之應用性評估(第1 年)[1] TIMPNDEs/ICG 濃度 vs. 單線態氧的生成效應[2] TIMPNDEs/ICG 濃度 vs. 溫度變化效果[3] 在近紅外雷射照射下 TIMPNDEs 中的ICG 與MMC 之藥物控釋率分析[4] 更改近紅外雷射條件(強度與照射時間)重複進行上述TIMPNDEs 光熱、光動與藥物釋放效能分析[5] 根據前二階段實驗成果進行 TIMPNDEs 材料修正與應用條件最佳化 第三階段：細胞與活體試驗(第1 - 2 年)[1] 以人類膀胱癌細胞株完成 TIMPNDEs 體外試驗[2] 完成小老鼠試驗並作材料修正與再現性測試