發展CarbonicAnhydraseIX抑制劑當為抗癌的先導化合物研究(2/3)

當小分子配體與特定的識別位置鍵結時，識別辨識位置的關鍵在於 特定氨基酸的排列。通常，改變配體的化學結構可設計出具有強鍵 結及選擇性與目標酵素活性位點鍵結的化合物，並且可以使它成為 藥物。人類碳酸酐酶異構物XII (CA XII) 是一種抗癌標靶，但CA蛋 白的整體折疊結構非常相似，所以難以設計出僅能選擇抑制CAXII的抑制劑。在本文中，我們修改人類CA XII上的六個關鍵氨基酸 ，來探討人類CA XII突變為CA II的反向識別，並且也在六十多種化 合物上觀察到識別後的轉換，也就是說有一種化合物對CA XII具有 比CA II強的鍵結，但當轉換它的特性後，此化合物反而會與CA II有更強的鍵結，反之亦然。蛋白質嵌合體chCA XII完全來自於CA II，但因為含有來自CA XII的六個關鍵氨基酸，在其化合物識別方 面表現出CA XII的特性。由化合物對CA II，CA XII和chCA XII結合方向的X射線晶體學所示，這些化合物還改變了它們在CA II中的結構，使其類似於CA XII。與CA XII相似的chCA XII蛋白質嵌合體是 靶向CA XII藥物設計的優秀模型，並且顯示出與突變蛋白相關的結構活性。