探討EGFR抑製劑CL-387,785在抑制神經母細胞瘤轉移中的治療作用(3/3)

神經母細胞瘤（神母）是兒童中最常見的顱外固態腫瘤。目前的治療方法雖較過往已有所改進，但高風險神經母細胞瘤患者的預後仍然不佳，轉移擴散是其背後的原因之一。因此，針對晚期神母患者的新療法是迫切需要用的。報告指出EGFR和ErbB2在神母細胞中均高度表達，並且已知與多種其他腫瘤的轉移有關，因此抑制EGFR和ErbB2的活性亦可能具有治療神母轉移的潛力。本計畫即希望有系統地研究EGFR / ErbB2雙重抑製劑CL-387,785（CL）是否具有阻斷神母細胞轉移特性的能力。此外， CL抑制神母轉移的潛在機制將被鑑定，藉此亦可對神母轉移機制有更充分之了解。具體來說，我們提出的計畫具有以下三個主要目標：目標一: 研究EGFR / ErbB2抑製劑是否對神母轉移具有抑制作用。在這項研究的第一部分，我們將分別利用細胞及動物模式驗證CL的轉移抑制作用。透過使用SH-SY5Y和SK-N-BE（2）神母細胞，我們的初步研究已証實CL治療能夠顯著降低細胞遷移，侵入和非錨定依賴性生長的能力。往後計畫之執行，我們將再利用兩種動物模式驗證細胞實驗發現之結果，分別為腫瘤異體移植之轉移模式以及可自發性產生骨髓轉移的Th-MYCN- deleted caspase-8小鼠模型。目標二。探討CL-387,785抑制NB腫瘤轉移的機制。在確認CL的轉移抑制作用之後，其潛在之分子機制也將於此研究中探討。為此，我們已利用腫瘤轉移基因陣列鑑定出TIMP3為調控CL抑制神母轉移作用的潛在基因。在未來的研究中，將利用RNA干擾技術進一步證實TIMP3確實參與在CL的治療機制中。此外，我們亦將探討CL如何調控TIMP3的表現，並藉由大量表現TIMP3的實驗驗證其在神母中的轉移抑制基因特性。這項研究收集的數據可能有助於闡明NB轉移的機制，並為針對NB高風險患者開發的新型療法提供重要資訊。目標三。確定新鑑定之NB轉移調節因子的臨床意義。由於TIMP3在我們的初步研究中已被鑑定為神母轉移的潛在調節基因，因此我們假設TIMP3可能對患者的臨床預後結果亦具有影響。此計畫將針對TIMP3於神母的臨床意義進行全面的研究。透過免疫組織化學染色和即時聚合酶連鎖反應針對200名神母患者的腫瘤組織進行分析，研究TIMP3表達與多種臨床病理因子的關係。此外，TIMP3表達在預測患者生存率中的作用也將被驗證。