以具深度學習之大面積多光子激發單分子影像與聯合療法於阿茲海默症的協同效應之研究(1/3)

神經退化性疾病對神經結構和功能損傷造成破壞性進展，進而引發中樞神經系統中無法治癒的病變。在神經退化性疾病中，阿茲海默症病理上表現出腦功能的漸進式喪失，導致認知功能嚴重惡化與其障礙。阿茲海默症患者的有效治療方式現今在臨床上仍然是一項艱鉅的挑戰。許多的證據表明β-澱粉樣蛋白(amyloid-β) 和過度磷酸化的 tau 蛋白之間存在協同效應，這二類病理蛋白是產生阿茲海默症二種主要病理特徵(老年斑和神經原纖維纏結)的主要因子。過去的假說中，除β-澱粉樣蛋白觸發tau 病理之效應之外，β-澱粉樣蛋白和tau 蛋白的病理通常被認為是獨立的，彼此沒有特定的相互作用。因此，探究β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白之間的協同效應對於闡明阿茲海默症病理進展的機制和先前治療策略的試驗失敗是至關重要。對於在生理環境因素包圍的大腦中探究阿茲海默症病理相關蛋白分子的複雜相互作用，研發具有奈米尺度等級之解析度、大面積映射造影和深層組織造影能力的成像系統是必要的。本計畫將藉由新式具深度學習之大面積多光子激發單分子顯微影像來探究β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白之間的協同效應和其病理機制，此新式顯微術結合單分子定位顯微術、線掃描時域聚焦多光子激發、深度學習影像重建和進階的擴展樣品技術。將具有多螢光標記之病理相關蛋白利用波長可調之時域聚焦多光子激發和光譜解析成像系統進行造影，將可使個別螢光分子獲得最佳雙光子激發效率和高光譜解析度的多色螢光影像。線掃描時域聚焦多光子激發和基於深度學習的單分子定位顯微術不僅可維持光學切片、快速造影和最小光漂白效應的重要特點，而且顯著降低雙光子激發和單分子閃爍螢光之激發功率密度需求，也進一步提高造影面積和時間解析度，並可提供病理相關蛋白的單分子資訊，以用於定量數據分析。再者進階的擴展樣品技術改善腦組織的散射和像差問題，也可提升單分子定位顯微術的定位精度和密度，實現更深層之造影，將可顯示神經元中次細胞之精細結構資訊。此外，基於β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白之間的協同效應，將利用具有血腦障壁穿透能力和無顯著毒性的疾病特異性蛋白靶向之碳奈米材料以遞送治療藥物來實行聯合治療試驗，並驗證於減少和清除神經毒性蛋白質和聚集體之成效以及 β-澱粉樣蛋白和 tau蛋白的協同效應之影響。因此，相信這項工作的分析結果將有助於在此複雜生物系統中闡明阿茲海默症的發病機制，並可啟發下世代臨床治療試驗的設計。